故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
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影片在现今和1939年二战前夕的英格兰之间穿梭，展现了传统的凯耶斯大家族的的命运。大女儿安妮是一名有前途的女演员，她爱上了名叫劳伦斯的外国军官，然而她完美的生活在偶然发现几盘有关反英国纵容纳粹政策的秘
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时为1982年，一支隶属挪威的三人南极科考队在冰原中行进，意外发现一艘一百万年前的奇怪船只，并且在附近找到了冻于严冰之中的神秘生物。才貌双全的美国古生物学家凯特·洛伊德（玛丽·伊丽莎白·文斯蒂德 Mary Elizabeth Winstead 饰）在桑德尔·哈沃森博士（Ulrich Thomsen 饰）的邀请下，随同一众科研工作者前往南极。经过认真研究，他们发现这是地球上从未有过的生物。正当科学家们为了这个伟大的发现载歌载舞庆祝之时，神秘生物悄悄解冻，继而向人类展开凶残的袭击。经过一番惨烈的搏斗，怪物最终葬身火海。 但是厄运并未就此结束，经过对怪物细胞的观测，凯特隐隐感到一场灾难正向全人类袭来……
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