莎莉（梅格·瑞恩 饰）开车载哈利（比利·克里斯托 饰）前往纽约，两人就此相识。途中二人言语相左，不欢而散，并留下经典的问题：“排除‘性’的介入，男人和女人可以成为真正的朋友么？” 五年后。两人在机场不期而遇。此时，莎莉沉浸于新恋情的甜蜜，而哈利即将步入正式的婚姻生活。哈利告诉莎莉：“在两人各有所爱的时候，男人和女人或许可以成为朋友，但很快他们会质疑为什么要与只能做朋友的人交往。”莎莉佛袖而去。 十年后。失恋中的莎莉再次偶遇刚刚离婚的哈利。哈利对莎莉说：“我们要成为朋友了么？你或许是我不想带上床的第一位迷人女性。” 临睡前的通话，共度圣诞，为彼此的感情出谋划策，哈利与莎莉有着不可言喻的默契。然而，这真的是一段美丽友谊的开始么？又或者这悄然来临的是错认了的感情呢……
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邱英杰是一名民警，工作勤恳，性格温和。他的妻子于若华是小学教师，善良贤淑，五岁的儿子邱月亮聪明可爱，一家人的生活幸福美满。 一天，邱英杰的初恋女友王晓红突然找到他，称自己无力抚养女儿毛毛，求他帮忙把孩子送到孤儿院去，这令邱英杰非常讶异。经过王晓红这么一打岔，有些精神恍惚的邱英杰在出警时不慎被一个武疯子砍伤入院。于若华担心不已，悄悄托自己的好友陈莉为他换工作。 派出所收留了一个叫栋栋的流浪儿，他始终不肯说出自己的父母和住址，无奈邱英杰暂时把他领回了家，一家人对栋栋十分友善。邱英杰为换工作的事和于若华发生矛盾，于是独自带着月亮和栋栋去游乐园玩。其间，邱英杰去抓小偷，当他回来时却发现月亮不见了。 月亮下落不明，于若华的父母和兄嫂不断指责邱英杰。邱母不堪打击，突发脑溢血身亡，邱英杰自责不已。原本怨恨他的于若华却谅解了丈夫，夫妻两人在痛苦中互相安慰。陈莉也始终陪伴、帮助着他们。栋栋见状说出了自己的父亲赵志宏的电话，被送回了家。 大家四处寻找月亮但始终没有结果，一次次失望的打击令夫妻俩身心疲惫不已。栋栋因父亲整日借酒消愁又跑到了邱家。陈莉送栋栋回家时发现他的父亲正是自己以前的委托人赵志宏，他官司败诉后落得倾家荡产。陈莉过意不去，为他介绍了一份工作。 邱英杰出警抓获了正在进行不法活动的李强，却惊讶地发现李强的妻子竟然正是王晓红。王晓红和李强因为吸毒早已众叛亲离，如今被捕后他们的女儿毛毛也落得无家可归。邱英杰不忍心，把毛毛带回了家，将她的身世如实地告诉了于若华，于若华气不过跑回娘家，于若华的兄嫂知道后张罗着要将毛毛送给别人家收养。善良的于若华看着这个可怜的孩子又不禁同情起来，几经挣扎，她还是以宽容之心接纳了毛毛，对她悉心照顾。 因为找月亮欠下大笔外债，为了还款邱英杰和于若华无奈之下只得将房子卖出，陈莉见状让他们搬到自己家的老房去住。两人用剩下的钱买了辆 二手车，驾车四处找月亮。一次，因为过于疲倦，邱英杰差点出 车祸。于若华心疼不已，偷偷去学驾驶，受到了驾校同学顾威的热情帮助。 王晓红获释后将毛毛接回了家，邱英杰放心不下去看毛毛，却得知王晓红为了买毒品竟然将毛毛卖掉了。邱英杰和于若华虽然愤怒不已，但还是拿出家里的积蓄送王晓红去戒毒所戒毒。不久，被卖到山西的毛毛被找到了，邱英杰把她接回了家。栋栋的父亲被公司派去上海工作，于若华于是把栋栋也带回自己家照顾。四个人组成了一个特殊的家庭，生活虽然清苦但也其乐融融。 邱英杰和于若华一面悉心照料着没有血缘的孩子，一面继续寻找走失的儿子。邱父提出让他们再生一个孩子，可就正此时，于若华突然被查出子宫内有非常严重的肌瘤需摘除，而这意味着她将失去生育能力。于若华不愿做手术，众人都为她担心不已。栋栋和毛毛救于若华心切，倾囊而出却买到了假药。但孩子们的苦心还是深深打动了于若华，她终于同意进行子宫摘除手术。 王晓红戒毒成功后决心改过自新，但找工作频频碰壁。在于若华的拜托下，顾威将王晓红招进了公司，两人在相处中产生了感情。顾威带着王晓红和毛毛去乡下开始了新生活，在那里他们偶然间发现了月亮的下落。于是邱英杰和于若华在家人及朋友们的陪伴下一起踏上了接子之路……
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