本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田 饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君 饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧了陷害他的脚步，前方等待喜来乐一家人的究竟是什么呢？
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林佳一（李小璐 饰）过着和父亲相依为命的生活，从小就生活在父亲无微不至的关心和保护下，林佳一性格任性而又天真，从来都不知道世间疾苦。眼看着林佳一即将变成一个不学无术的大小姐，父亲忍痛将女儿赶出家门，希望残酷的社会能够让林佳一获得历练。 无处可去的林佳一在惹出了一连串的麻烦之后遇见了善良的快递员陈曦（张译 饰），陈曦一家人收留了林佳一。在陈曦的身上，林佳一看到了为了实现梦想而努力奋斗的快乐，领悟了唯有靠自己的双手获得的东西才有真正的价值。随着时间的推移，林佳一和陈曦之间亦产生了真挚的感情。然而，就在这个节骨眼上，林佳一的前男友黄在远（李智楠 饰）出现在了林佳一的面前。
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津场木葵（东山奈央 配音）表面看来只是一个平凡的大学二年级女生，实际上从祖父那里继承了能够看见妖怪的力量。祖父过世之后，葵忽然在某一天被召唤到了名为“天神屋”旅馆之中，这座旅馆坐落在妖魔鬼怪聚集的隐世之中。 原来，葵的祖父在生前签下了巨额债务，无奈之下只能用葵来还债，答应将葵嫁给天神屋的大老板（小西克幸 配音），然而，葵无论如何都不愿意违背自己的心意，于是，她决定留在天神屋，靠打工还债。完美主义者银次（土岐隼一 配音）、性格冲动粗鲁，但却每一天都在认真努力的晓（内田雄马 配音）、外表冷漠但内心火热的雪女（加隈亚衣 配音），和这些妖怪们在一起，葵的日常拉开了序幕。