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埃斯科瓦尔（瓦格纳·马拉 Wagner Moura 饰）曾是一个走私商人，机缘巧合之下开始接触毒品生意，野心勃勃的他将无法计数的毒品贩卖到美国，成为了富可敌国的大毒枭。与此同时，他集结了圈内几大巨头，成立了声名显赫的麦德林集团，一时间，埃斯科瓦尔的劲头无人能敌。 墨菲（波伊德·霍布鲁克 Boyd Holbrook 饰）是美国缉毒局派往哥伦比亚的警探，他和搭档潘那（佩德罗·帕斯卡 Pedro Pascal 饰）合作，主要负责埃斯科瓦尔的案件。埃斯科瓦尔当上了议员，甚至决心竞选总统，却在国会当众受辱。之后，哥伦比亚政府试图启用引渡法案对付毒枭们，为了对抗政府，埃斯科瓦尔彻底沦为了反社会的恐怖分子，在不断壮大自己的毒品帝国的同时，用炸弹、暗杀和鲜血提醒着哥伦比亚政府，谁才是真正的老大
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在墨西哥的圣克拉拉镇，住着一个十六岁的孤儿萨尔玛。她从未见过亲生父母，人们一直告诉她父母抛弃了她。萨尔玛一生中的大部分时间都在寻找关于父母的身份和下落的线索，但幸运女神似乎从未降临，直到她发现了一本特别的书，里面充满了发生在圣克拉拉的故事以及当地居民的历史。带着这本书，萨尔玛和她的两个勇敢而温暖的养兄弟豪尔赫和佩德罗踏上了一段冒险之旅，寻找自己与家族历史之间的联系，希望最终能见到失散多年的父母。
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锦衣卫总管夏侯追捕转世灵童，灵童意外为叶飞（皇甫无名）所救，皇甫本为锦衣卫，几年前诈死以隐匿。夏侯之义子段十一与皇甫亦敌亦友，欲成为第一杀手，并爱上若碧，因此与皇甫形成竞争关系。为保护灵童，皇甫挚友醉和尚被杀，若碧被擒，夏侯以她诱捕皇甫，并试探段十一。段十一不忍杀若碧，被夏侯杀死。皇甫与若碧誓为十一报仇，并护送灵童平安返回寺庙。