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1900年，在美国旧金山唐人街，华裔印第安猎人阿鬼（王宝强 饰）与留美青年秦福（刘昊然 饰）因一场凶杀案偶然结识，误打误撞组成“唐人街神探”组合。开启了一场笑闹探案之旅……

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探员“铁男”(任达华)在一次行动中，意外将自己的亲哥哥打死，使他留下了阳痿和看见手枪就想吐的毛病。一次偶遇“小猫”(邱淑贞)，两人产生了感情。小猫为报杀父之仇，杀人后逃跑，幸被“表姐”(姚炜)救下，并收她为徒，经过训练，“小猫”与“表姐”成为了有名的杀手搭档，男性死亡案例增多，“铁男”负责调查，发现了“小猫”，“表姐”怕暴露，想杀死“铁男”，“小猫”对“铁男”还有感情，处处相救。但另外有另一个杀手组合——“公主”（“表姐”的徒弟吴家丽饰）与同性爱人“宝贝”，但“公主”觉得“表姐”抢了她的风头并表示要杀了“表姐”，“表姐”被杀后，“小猫”设局与“铁男”杀死了“公主”，但自己也中了毒，在警方的包围中，“铁男”引爆了煤气，与“小猫”一同被炸死。

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