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2009年，当麻纱绫（户田惠梨香 饰）和濑文焚流（加濑亮 饰）相识的前一年。在美国FBI学成归来的当麻被分在警视厅公安部公安第五课未详事件特别对策系，接受组长野野村光太郎的直接领导。此前不久，某大型石油企业高管接连被人杀害，死者的心脏无一例外都留下被人用手捏过的痕迹。显而易见，这一系列事件和所谓的SPEC持有者有着极为密切的联系。与此同时，石油企业高管Diablo（大杉涟 饰）高薪聘请神秘SPEC持有者一十一（神木隆之介 饰），企图阻挡神秘的SPEC杀手。一十一，这个日后与当麻和濑文有着不解渊源的难缠敌手将当麻视作杀害父母的爆弹女，之后更斩杀了当麻在美国结识的好友Nancy。 SPEC宏大篇章自此拉开序幕，决定世界命运的重大事件也进入了倒计时……
本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……