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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
在朋友们的眼中，西勒斯特（拉什达·琼斯 Rashida Jones 饰）和杰西（安迪·萨姆伯格 Andy Samberg 饰）是天设地造的一对。两人的爱情从高中一直延续至今，热烈、持久、充满了激情。可是，随着时间的流逝，在这两个人的眼中，对方的身影已经不再如当初那样美好，杰西的玩世不恭和不思进取让西勒斯特无法忍受，而西勒斯特的高高在上和咄咄逼人也时常让杰西觉得很受伤。在两人的面前，似乎只剩下离婚一条道路。 虽不能结为夫妻，可两人之间深厚的感情依然存在，因此两人定下了分手不分居，做不了夫妻做朋友的约定
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