神龙大侠阿宝（杰克·布莱克 Jack Black 配音）再度归来，要被师父（达斯汀·霍夫曼 Dustin Hoffman 配音）强行进阶修行。系列全新最强反派魅影妖后（维奥拉·戴维斯 Viola Davis 配音）登场，神秘莫测的她可以幻化成每一个阿宝的昔日宿敌。此次阿宝又结识了小真（奥卡菲娜 Awkwafina 配音）等新伙伴，并将一同开启这场冒险旅程。
党晓红是一位唐山地震的幸存者，她的丈夫在一次工地事故中受伤，大量失血，由于血型是罕见的RH阴性血，血库缺血，生命危在旦夕。一位不知名的好心人的无偿献血挽救了党晓红丈夫的生命，这一举动促使党晓红和她的女儿开始了无偿献血。在献血过程中，她的女儿被查出由于长期服用某种药物，换上了粒性白血病。女儿临终的愿望是能献满100次血。党晓红为了完成女儿的心愿，坚持长期献血，并发动周围更多人献血。
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