「神秘事件公司」成員一行人決定放下忙碌的偵探工作，來到熱帶島嶼好好度假。沒想到，他們發現這座小島不僅似曾相識，而且還被突然出現的殭屍大軍追得到處跑！這次的謎團真相，究竟只是狡猾罪犯在裝神弄鬼，還是真的
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住在加州某小镇的美丽女孩苏珊·墨菲（瑞茜·威瑟斯彭 Reese Witherspoon 配音）即将和他深爱的男友德里克·迪尔特（保罗·路德 Paul Rudd 配音）走入婚姻的殿堂。可就在这关键时刻，她先是被一颗陨石砸到脑袋，继而全身发光变成一个身形高大头发雪白的巨人。她的变化吓跑了亲朋好友，随后一群全副武装的神秘之人将其抓获并囚禁起来。苏珊被军方带到52区的秘密基地，与来自地球各个角落的怪物们称为科学家们研究的对象。 与此同时，一个藏有邪恶力量的不明飞行物正以极高的速度接近地球，它所带来的外星人加莱克萨哈（瑞恩·威尔森 Rainn Wilson 配音）扬言要摧毁地球，毁灭人类。人类奋起反抗，但是他们的武器在加莱克萨哈面前全部败下阵来。地球危在旦夕，人们把命运寄托在了苏珊及其怪物朋友的身上……
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