警方围剿毒枭组织过程中，缉毒警察暗中打入毒枭内部展开反毒行动。当第一代大毒枭死于与警方的枪战中后，名为院长的第二代大毒枭（曾志伟 饰）悄然崛起。急于打开局面的毒枭院长，盯上了第三代毒品。于是，安排手下小弟（陈龙 饰）作为卧底潜伏在制毒天才华哥（吕良伟 饰）身边。当被称为天才毒师的华哥制造出纯度惊人的超级毒品时，两大贩毒集团之间的博弈正式拉开帷幕，正邪两股势力，警察、毒枭、黑帮三方对决，将会掀起一场别开生面的反毒之战！
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本作はTVスペシャルとしては初めてTVシリーズからの素材流用を行っており、第4シリーズの準レギュラーである少女富豪レベッカ?ロッセリーニとMI-6のニクスが初登場した第1話「ルパン三世の結婚」と第3話「生存率0,2％」を流用することでTVシリーズを見ていない視聴者に彼らを紹介し、さらに新作パートを追加することで本作オリジナルの仮面伯爵と名乗る人物とルパン三世の「カリオストロ伯爵の遺産」を巡る心理戦?争奪戦を描いている。このため、キャラクターデザインや作風は第4シリーズとまったく同じとなっている。 サブタイトルの「イタリアン?ゲーム」はチェスの序盤定跡の名称であり、イタリアを舞台としていることと、仮面伯爵が「遺産」を巡る各勢力をチェスの駒に例えたことによる。なお、本作のターゲットとなる遺産を残した「カリオストロ伯爵」は18世紀のヨーロッパに実在したアレ...
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