故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
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整个作品讲述酒剑破除心中杂念，找到剑心打败邪恶反派炎重天的故事，以剑心比作初心为构思设计出发点进行主题设计，经过不断创作修改，最终完成作品定稿，电影由成熟制作团队倾力打造，“新型蜀山”爆笑喜剧。顶级视效，魔幻巨制，展现最震撼人心的武侠世界。
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人这一生怎样才算不虚此行？闻善（胡歌 饰）在平衡自己与世界的关系中寻找着答案。他是一个“掉队”的普通编剧，一次偶然的机会让他改以撰写悼词为生。在与各色普通人的相遇里，闻善慰藉他人、也获得了温暖，最终找到了自己的人生方向。
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