资深特工伊森·亨特（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise 饰）也有百密一疏时刻，他在接收最新任务时遭到神秘组织“辛迪加”的暗算落入对方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工组成的秘密组织，此前一直被CIA视为空穴来风。在对方成员伊莎·福斯特（丽贝卡·弗格森 Rebecca Ferguson 饰）的帮助下，伊森逃出生天，并及时向威廉?布莱德（杰瑞米·雷纳 Jeremy Renner 饰）汇报了辛迪加确切存在的消息。然而此时布莱德的日子并不好过，他负责的IMF机构因俄罗斯核弹头等事件遭到CIA指控并责令解散。在得知该组织密谋刺杀奥地利总统时，伊森联系上了老搭档班吉·邓恩（西蒙·佩吉 Simon Pegg 饰）展开行动，并于谜样女郎伊莎再度相会。 接下来的一连串事件中，辛迪加的真面目逐渐揭开，而他们也终于显露出真实的目的……
一封寄给吴邪已故爷爷吴老狗的神秘来信，打乱了吴邪、张起灵、王胖子的退休计划。信件指向外蒙古的一个“彗星”墓，铁三角决定一探究竟，却意外卷入一场超乎想象的冒险。心怀叵测的蒙古悍匪、“彗星”的逃生倒计时、诡异的墓室规则，还有那个看不见的“它”，铁三角不得不放手一搏…
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