故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
排长（郑则仕 饰）与阿英（许冠英 饰）乔装赶尸道人，与五名扮成僵尸的同伙夹带鸦片贩卖路经马祥坪。独霸一方的苗老爷为强占歌女害死琴师阿昌，威逼利诱托排长携尸体出城。七人出城进入原始森林，不慎将尸体遗落于硫磺沼泽，众人将错就错，寻至客店安歇。 当晚一名同伙遇害，乡民传言厉鬼作祟，排长与其余五人搜集大蒜等物赴荒郊祛鬼，经由古墓内的几番交手，排长等人一败涂地。排长与阿英逃得性命后折返马祥坪向苗老爷报信，始知厉鬼动机只在向苗老爷寻仇，排长眼见助阵道士斗法厉鬼失败，趁机施计要挟苗老爷，反被对方制服，充作与厉鬼决战
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