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五百年前，龙（王力宏 配音）突然失踪了，凤（章子怡 配音）暂时顶替龙的职位，玉帝下旨，若三天内找不到龙，生肖就要重选。生肖官们集体出动寻找龙，发现人间女孩小珍竟然握有一枚龙鳞，可能是找到龙的关键线索。对生肖岗位蠢蠢欲动的蟑螂暗中破坏，寻找龙的旅途上充满艰难险阻，个性迥异的生肖官们共同承担，欢乐以对。为了保住世界安稳和挽救面临破裂的家庭，小珍和生肖动物一起，展开了一段奇妙而又温暖的冒险之旅，最终凭借着智慧与勇气，找到了失踪的龙，恢复了十二生肖建立的天地秩序。本片讲述了龙神秘失踪，十一生肖官凭借一丝线索寻找龙，以阻止生肖重选天下大乱的冒险故事。
本片改编自推理小说家知念实希人的同名小说，背景设定在被铁栅栏封闭的原精神科医院，讲述在监狱里发生了监禁64名身份不明的住院患者和职员的事件，被牵连的速水(坂口饰)在医院内接连遇到不可思议的事情，并试图逃出的故事。
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