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故事发生在《加勒比海盗3：世界的尽头》沉船湾之战20年后。 男孩亨利（布兰顿·思怀兹 Brenton Thwaites 饰）随英国海军出航寻找被聚魂棺诅咒的父亲“深海阎王”威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 Orlando Bloom 饰），却在百慕大三角遭遇被解封的亡灵萨拉查船长（哈维尔·巴登 Javier Bardem 饰）。获取自由的萨拉查屠尽加勒比海盗，征服了整个海域，手刃了“黑胡子”爱德华·蒂奇（伊恩·麦柯肖恩 Ian McShane 饰）的里海海盗王赫克托·巴博萨船长（杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰）在女巫Haifaa Meni(格什菲·法拉哈尼 Golshifteh Farahani 饰)口中得知了萨拉查的真实目的：为寻找他的宿敌杰克船长（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰）。海盗的命运皆压在落魄的老杰克被封印的黑珍珠号，以及天文学家卡琳娜·史密斯（卡雅·斯考达里奥 Kaya Scodelario 饰）口中的远古三叉戟上。

生活清贫的牛仔乔恩（乔恩·沃伊特 Jon Voight 饰）从老家来到纽约讨生活，他自认为风流倜傥，因此想在纽约当个男妓混口饭吃。当他第一天来到纽约时，就在大街上勾搭女人。不料，人地生疏的他生意不成反而亏了20块钱。沮丧不已的乔恩遇到了专靠骗点小钱为生的里佐（达斯汀·霍夫曼 Dustin Hoffman 饰），里佐骗乔恩说他认识一个男妓集团的首脑，但要收20元作为中介费。最后里佐只是把乔恩介绍给了一个同性恋的皮条客，愤怒不已的乔恩随后找到了里佐。里佐收留了无家可归的乔恩，两人渐渐成了无所不谈的好朋友。 寒冷的纽约冬天，两人过的十分辛酸，以至于衣食无着，里佐也没有钱买药治病 里佐向往着迈阿密的生活，他邀请乔恩和他一起到迈阿密去闯世界。生活无着的两人这晚来到一家地下酒吧去碰运气，当乔恩终于搞到一单生意后，体力不支的里佐摔下了楼梯。奄奄一息的里佐此时最记挂的仍是迈阿密家乡的阳光，乔为了完成朋友的愿望，开始铤而走险。